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历史见证人:中国肝素造假事件及其严重后果
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(博讯北京时间2014年4月30日 转载)
    
    进入21世纪以来,随着中国经济的发展,各式各样的造假事件也随之涌现,其中食品和药品领域的造假造成的危害最大。毒牛奶,毒奶粉是一起震惊中国的重大食品造假。丧心病狂的奶牛场主和奶粉公司为了提高牛奶中蛋白质的分析含量,竟在牛奶中加入一种有毒化工原料—三聚氰胺(melamine)。
    

    三聚氰胺是一种含氮量非常高的有机化合物,它的化学组成为C3H6N6,其含氮量高达60%,因而在牛奶中加入小量三聚氰胺便可使牛奶的氮分析含量提高很多,由氮分析含量计算出的蛋白质含量也可相应提高。这是以盈利为目的,将低蛋白牛奶变成高蛋白牛奶的造假。由于三聚氰胺是一种难溶的,相当稳定的固体物,它进入人体后便积聚在体内,特别在肝胆中生成结石等疾病。用这种奶粉喂养的嬰幼儿,很多成了“结石宝宝”。
    
    不久,三聚氰胺这个“点氮成蛋(蛋白)”的“宝物”,又被造假者们加入到面粉中,同样为了提高面粉的蛋白质分析含量。这种造假面粉被输往加拿大,用于制造动物饲料。这种掺假的饲料造成了成千上万家养狗和猫患病和死亡,造成北美大陆的轰动。
    
    有趣的是,在中国三聚氰胺的造假风潮中,一家新西兰和中国合资的奶粉企业也参与其中。这说明中国的造假已不限于那些家庭作坊式的小企业的“小偷小摸”。中国控制下的合资企业,用着外国的资金和技术,为着超额的利润,同样也干着这种伤天害理的事。而且这些造假比家庭作坊式的造假更危险。第一,这些企业用着国外的技术,出了问题中国可以一推了之。第二,这种合资企业规模大,其产品往往销往世界各地,造成的危害更大。
    
    无独有偶,2008年出现的中国造肝素(heparin)事件中,首先曝光的也是一家中美合资企业(2012年,美国FDA宣布,在中国众多的肝素公司中,还发现有另外22家公司参与同样的造假)。这一造假事件的造假手法比起三聚氰胺,高明了百倍,已上升到“智慧型”的造假。其造成的危害也成了“全球型”。在半年不到的时间内,全球十多个国家使用造假肝素的病人中,成百上千的病人出现严重的药物反应,并造成至少150名病人的死亡。
    
    面对这一科技含量更高,隐蔽性更高的造假事件的挑战,自由世界各国的顶尖科学家们分工协作,联合进行研究,短期内便解开了这个造假的秘密。
    
    现在就让我们看看这一造假事件的来龙去脉。
    
    肝素
    
    肝素是一种天然抗血栓药。因其最早发现於肝脏中,故称肝素。肝素是由多种六碳糖衍生物组成的粘多糖硫酸酯,分子量为3000—30000。其中硫酸基约占40%。肝素是目前人类已知的负电荷密度最高的生物分子。肝素是一种天然抗凝血药,它可防止血液中血块(clots)的形成,但不能破坏已生成的血块。人类使用肝素作为预防外科手术中的血栓栓塞,心脏,肺部的血栓生成和洗肾中的抗凝血药物已有半个多世纪。由于其结构和组成的复杂,直到现在肝素的获得还采用从猪肠粘膜中提取。由于肝素的钠盐为带负电荷的粘多糖大分子,它不易透过肠粘膜,故常用静脉注射。
    
    中国是世界第一养猪大国。肝素又是一个在医学上广泛应用的抗凝血药,全世界对肝素的需求很大,仅在美国每年有1200万病人需用肝素。因此中国近年来发展了很多提取肝素的生物制品公司,其生产模式大多为,一家生物制品厂都有数家与其合作的小型家庭式小作坊与其合作。后者利用收购到的猪内脏加工提取肝素粗产品,这是一项既脏又累的工作,大厂一般不愿做。生物制品厂集合各合作厂的肝素粗制品,进行加工提纯,生成医用肝素,作为肝素注射液的活性成分。
    
    由于中国一窝蜂式的发展,形成肝素同业间对猪内脏的获得,产品价格,产品销路等的激烈竞争。2006—2007年中国的主要养猪地区流行猪蓝耳病,使生产肝素的原料供应发生困难,严重影响从家庭作坊到生物制品公司的生存。这恐怕也是下面要介绍的肝素造假风波的原因之一。因为在中国这样腐败堕落,又竞争激烈的国家,人们更容易走上歪门邪道的造假之路,以摆脱困境和达到高额利润。
    
    被这场肝素造假危机首先曝光的中国常州凯普公司是一家中美合资产业。这家公司由美国Scientific Protein Laboratories Inc( SPL)和常州天普公司於1999年12月组成的合资公司。常州凯普公司肝素钠的生产工艺来自SPL公司。肝素钠原料药则由凯普公司提供给SPL公司,再由后者提供给美国Baxter International公司用于生产医用肝素钠注射液。
    
    肝素使用中强烈过敏反应和死亡事件的突然大爆发
    
    肝素钠注射液用于抗凝血药已有长久的历史。对于此药的生产和使用都已有成熟的工艺和标准,也有标准的检测方法保证其质量和安全性。这已是一个有安全保障的药物。但从2007年底开始,至2008年2月,突然大量出现病人使用此药后严重的过敏反应和死亡。在短短几个月中,在美国造成几百名病人的严重药物反应,并造成81名病人死亡。在其它11个国家还造成68名病人死亡。中毒事故主要发生在美国和德国,也发生在加拿大,法国,意大利,荷兰,丹麦,澳大利亚,新西兰,日本。死者主要为心脏手术病人和洗肾病人。医生观察到的主要付反应有腹痛,腹泻,高烧,低血压及各种过敏症状。这一突然出现的肝素危机,对广大的病人和他们的家庭造成严重冲击。
    
    2008年4月下旬的一次美国国会听证会上,一位死亡病人家属出席作证。这位家住俄亥俄州,Toledo,65岁的Leroy Hubley先生讲述了他65岁的妻子和48岁的儿子,在几个星期内相继死亡的过程。他的这两位亲人都患有遗传性肾病,都需要接受洗肾并一直使用肝素。Subley先生含涙讲道:刚在温柔的乐声中告别了圣诞节,我的妻子和48岁的儿子就突然死去了。直到他的妻子Bonnie和儿子Randy去世几星期后,他才知道他们都曾被注射了掺假的肝素。他讲:现在我不但要面对失去妻子和儿子的痛苦,还要经受我对我国竟容许出售这种不安全的药物的愤怒。
    
    面对挑战的美国
    
    面对这场突然降临的“战争”,美国开始沉着应战。2008年1月9日,美国食品和药品管理局(FDA)收到美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention CDC)研究人员在多个洗肾中心,评估洗肾过程中出现小血块(small clusters)的报告。FDA结合当时突然出现的肝素药物的严重反应和死亡,联系到中国的毒奶粉和祸害美国、加拿大的毒饲料,估计肝素制剂有可能遭到“污染”。
    
    1月17日,FDA决定开始召回(recall)市面上的肝素制品。从肝素召回中很快就发现,引起严重药物反应和死亡事故的肝素,绝大部分都由Baxter公司售出。而Baxter公司的肝素制剂,均由中国常州PSL公司提供的肝素活性物制造。
    
    但这些造成严重医疗事故的肝素活性物,在制成药用产品前,都已经过标准方法的鉴定,并未发现除了通常都能测到的“污染物”如蛋白质,核酸,脂肪等外有其它特殊的“污染”。如果存在这种造成严重后果的污染物,它一定是一种与肝素十分相似,标准鉴测无法发现的东西。
    
    为了解开这个未知污染的秘密,美国FDA的实验室,美国三个大学的实验室,和几个欧洲的研究单位中的几十位顶级科学家,投入了对这个神秘污染物的研究。2008年3月5日,美国FDA宣布,在Baxter出售的肝素制品中的污染物,是一种化学结构与肝素十分类似,以致它能骗过标准的质量检测,而进入美国的药品市场。
    
    2008年3月19日,美国FDA宣布,来自中国的肝素活性物中的“污染物”为,多硫酸软骨素(Over-Sulfated Chondroitin Sulfate,简称 OSCS),其含量为2%—50%!美国FDA官员指出,硫酸软骨素(chondroitin sulfate)的再硫酸化是一个便宜的化学加工过程。由于软骨素十分便宜,加工后的OSCS仍可十分便宜。肝素的市价为每磅900美元,而OSCS只值每磅9美元。在硫酸软骨素分子中加入过量硫酸后,使软骨素更相似于肝素,通常的检测方法更难发现它。
    
    这一预料中的结果的宣布,又再一次震惊了美国。
    
    2008年3月,Baxter公司报告,它已重新检查和筛选了所有进口的肝素活性物产品。2008年4月,Baxter公司主席Robert Parkinson在美国国会听证会作证时讲:我们感到惊骇,我们的一个产品,竟被故意造假成了一个不能保护生命的假药。他还讲:当今国际供应链的复杂性,造成新的和紧迫的危险。对此需要新的方式考虑这些问题。那些老的,即使用了几十年的,用来鉴定了解不确定性的标准,已经不能满足新的需要。
    
    美国的肝素专家都认为,这个经过化学加工的掺假物OSCS,很可能就是它引起了几百名病人的严重反应和死亡事故。一名测试过多批掺假肝素的Baxter科学家,在接受访问时认为掺假物是有意加入的。美国芝加哥Loyola大学解剖和药理学教授Dr Jawed Fareed,他在肝素问题出现后,测试过多批肝素。他认为:一个小孩都可以告诉你,这是造假。Dr Fareed进行了他自己的研究,因为他担忧肝素的质量问题,比现在已知的更加严重和广泛。Dr Fareed讲:我所掌握的七批肝素中,有六批是掺假的,而这七批肝素都曾被Loyola大学医疗中心的医生用于病人。
    
    一位化学家讲,他在FDA研究过硫酸软骨素,它通常从软骨制取,它的结构与肝素十分类似,结构上仅有细微差别。他还提出,一旦我们得到它的指纹特征,我们将可推断它如何进入肝素之中。时任参议院健康,教育,劳工和年金委员会主席的Edward M. Kennedy参议员指出,不管这个污染物是有意或无意加入的,肇事者都应被绳之以法。
    
    科学家们揭开肝素死亡之谜
    
    正如本文前面已经提到的,为了揭开这个未知掺假物的秘密,美国和欧洲的科学家们组成国际科研团队,投入对这个掺假物的研究。这个国际科学团队由美国麻省理工学院(MIT)教授Ram Sasisek- haran领导。
    
    经过三个月的研究,他们首先於2008年4月23日,在Nature Biotechnology杂志上发表由26名科学家署名的论文“Oversulfated Chondroitin Sulfate is a Contaminant in Heparin Associated with Adverse Clinical Event“(Nature Biotechnology 26, 669-675)。接着在2008年6月5日,在New England Journal of Medicine 杂志上发表了由23名科学家署名的论文“Contaminated Heparin Associated with Adverse Events and Activation of the Contact System“(the New England Journal of Medicine 358,2457-2467)。
    
    这两篇论文的发表,完全揭开了发生在中国的,震惊全球的肝素造假事件及其严重后果的真相。
    
    在第一篇论文见报后,Science Daily的记者采访了Sasisekharan 教授,并於2008年4月24日刊登了题为“科学家们揭开肝素死亡之谜”的采访报道。此报道的摘要开门见山地指出:科学家们已经揭开了受到掺假的抗血栓肝素,如何能逃脱对此药的常规检测,从而在美国和德国杀死了一百多名病人。
    
    此访问报道援引Sasisekharan的话指出:多种新发展的分析技术完全鉴识了掺入肝素中的造假物。这项研究结果还可作为进一步改进肝素筛选工作的科学基础,以确保病人的安全。
    
    新英格兰医学杂志的论文首先有力地证明了,掺假物和病人死亡的关系。研究者们发现,掺假肝素可引发两种发烧过程,引发严重的过敏反应,和造成低血压。其中一种发烧过程引起血栓和降低血球浓度,而另一个途径是产生各种过敏毒素。第一种过程造成危险的低血压。第二种过程导致严重的过敏反应。在随机(blinded)实验中,所有掺假的肝素都引发以上的各种生理反应,而正常肝素都没有。
    
    Sasisekharan指出:这些研究结果给出了存在於肝素中的掺假物,与观察到的病人临床症状间的直接关系。他们的发现也提供了一个简单的生物鉴定技术,鉴测产生意外药理效应的多硫酸基掺假物。通常的肝素安全筛选方法只能用于测定蛋白质,脂肪,核酸等,它不能用来区别不属于肝素的糖类。Sasisekharan的实验室在发展复杂糖类分析技术上起了关键作用,利用这一新技术,他的研究组能够检测出“假糖”的存在。
    
    曾支持这一研究的美国国家医学科学研究所所长Jeremy M. Berg指出:除了对保护公众生命安全是必须的以外,这项鉴定技术也是化学的胜利。这个研究组通过独特的组合各种科学技术而完成的这一困难工作,或许在将来还可用于测定药物中的其他杂质。
    
    Sasisekheran强调指出:来自各国的科学家们的突出的甘愿付出的精神,使他们通过共同工作很快地解决了问题,让人们摆脱了严重的药物安全不确定性的处境。他说:以前我从未经历过像这次那样,人们如此慷慨和无私地一心帮助解决了难题。我非常满意地看到集体性的工作,如何成功地用于解决药物安全的严肃而紧迫的科学研究中。Sasisekharan表示,像这样高效的集体性工作,将会扩展到各种不同的公众卫生事务中,使这些事务在严格的集体努力下,不仅可用于解决药物的安全,也可用于解决安全的食品和安全的环境问题中。
    
    中国的表态和反应
    
    2008年4月17-18日中国派7名专家参加美国等12国肝素问题国际讨论会。会后发表声明:根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关研究等信息,中方专家认为,在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为多硫酸软骨素所致。……发生不良反应的美国百特公司(即Baxter公司—本文作者)肝素钠注射液,其原料来自美国常州SPL公司。法定代理人为美国人。日常生产管理由美国SPL公司派驻总经理全面负责。其肝素钠生产工艺和标准由美国SPL提供,符合美国药典和美国百特公司的合同要求,……。
    
    明眼人一看便知,这是一篇罔顾事实,推卸责任的声明。这份声明故意回避了一个最根本的问题,即多硫酸软骨素,这个经化学加工的非天然产物,为什么会出现在由动物内脏提取的天然产物肝素中,而且最高含量竟高达百分之五十?声明纠缠於“类肝素物质与临床死亡及不良反应间的因果关系”。难道如果这个造假物是一个不致病的东西,中国就有理由把它加入肝素中吗?
    
    声明中特别表明“常州SPL公司……其肝素钠生产工艺和质量标准由美国SPL提供,符合美国药典和美国百特公司的合同要求,”。如果真是如此,难道美国的生产工艺,质量标准,美国药典,百特公司的合同要求中,都有加入多硫酸软骨素这一条吗?
    
    对此,美国FDA药品中心的Janet Woodcock博士指出:不管污染物是否造成这些急性副反应,肝素都不应该含有不应存在的污染。他还指出:基于我们已有的生物学信息,我们已经很有信心地认为,污染物直接造成了这些恶劣副反应。
    
    2008年4月,美国联邦政府宣布在另外11个国家已发现中国的掺假肝素产品。此前,美国已宣布,美国病人出现的严重副反应和81名病人的死亡由掺假物造成。但中国官方否认肝素中的掺假物造成病人的死亡。对美国提出视察中国肝素工厂的要求,认为美国必须同时让中国视察美国的工厂。
    
    中国驻美使馆二秘Ning Chen公开声称:我们没有足够的证据表明肝素或其中的杂质造成了问题。Chen先生无视其它国家的68名掺假肝素死难者,和德国已在使用中国造掺假肝素的洗肾病人血液中查出血块的事实,无理地认为:由受污染肝素引起的疾病只出现在美国,说明问题都是美国本身引起的。
    
    随着美国公布越来越多的证据,中国政府虽然承认了中国产肝素中的污染物,但还是认为这与出现的副反应无关。直到2008年4月后,由Sasisekharan教授领导的国际科学家研究团队,发表了两篇论文,用确凿的科学证据明确指出:中国肝素中的污染物是人为加入其中的多硫酸软骨素;肝素使用中出现的严重反应和死亡的直接原因,皆因这个人为加入的多硫酸软骨素。直到此时,中国肝素造假和由此造成的严重后果,已铁证如山,真相大白。
    
    2008年7月18日,中国国务院新闻办公室举行新闻发布会,国家食品药品监督管理局新闻发言人颜红瑛透露,经过中美双方食品药品监管部门的共同调查发现,出现严重不良反应的药物,集中在美国的百特公司,其原料中含有的多硫酸软骨素可能是导致病人死亡的直接原因。这位代表中国政府的新闻发言人,同样也只字不题这个造成如此严重后果的造假事件的真相。更没有交代,是谁策划了这场造假,又是谁进行了这场造假,他们的目的为何?虽然在大量证据面前,被迫承认了多硫酸软骨素,这个被中国的造假者加入肝素中的造假物,是造成病人死亡的直接原因,但还要玩弄文字游戏,加上“可能”两字。
    
    美国的后续追踪
    
    2011年2月23日,美国众议院能源和贸易委员会召开听证会,研究2008年的掺假肝素危机事件。该委员会提出,谁应为造成81名美国人死亡的事件负责?该委员会要求FDA提供有关中国犯事者的文件,并要求中国提供更多的有关情况。该委员会还指出,美国每年有1200万人需用肝素,并且80%的肝素来自中国,美国公众有权得到这起事件的真相。但这些合理的要求都因中国政府的无理阻挠而无法实現。
    
    2012年2月,美国FDA宣布,另外14家中国公司也参与掺假肝素生产。这14家公司已列入肝素“进口提防”(import alert)的公司名单,让美国边界口岸截留它们的产品。加上原来已列入该名单中的8家中国公司,共有22家中国公司列入该名单中。FDA还讲,直到目前还不知道谁应对这起造假事件负责。
    
    (华夏文摘) (博讯 boxun.com)
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